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激素替代疗法的进展:来自17β-螺内酯衍生的孕激素的屈螺酮的重量益处

作者:Foidart,Jean-Michel Faustmann,Thomas摘要激素替代疗法(HRT)仍然是更年期症状缓解的最有效治疗方法,可能为绝经后不久开始治疗的年轻女性提供心血管益处。然而,大量调查显示许多有症状的女性拒绝或因担心体重增加而过早停用HRT持续联合HRT含17β-雌二醇(E ^ sub 2 ^)1 mg加屈螺酮(DRSP)2 mg可有效缓解更年期症状和预防绝经后骨质疏松症DRSP是一种独特的合成孕激素类似于天然黄体酮的药理学特征,包括抗醛固酮活性,其他合成孕激素未表现出的特性DRSP因此可以通过调节钠的肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统减少接受HRT的绝经后妇女的雌激素相关钠和水潴留和水平衡这可能转化为重量益处来自两项安慰剂对照临床试验(n = 333)的汇总数据表明,接受E ^ sub 2 ^ / DRSP治疗的绝经后妇女在6个月和12个月时体重显着减轻了15 kg(p关键词:屈螺酮,激素替代品)治疗,孕激素,体重,抗醛固酮,肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统简介更年期,即月经永久性停止,是大多数女性在五十出头的时候经历的。随着预​​期寿命的持续增加,女性可能花费超过绝经后的三分之一生命在2000年,仅在美国就有大约4.56亿绝经后妇女[1]这些人口变化预计将使2030年全球绝经和绝经后妇女人数增加到10亿以上,约有4700万人每年经历更年期的女性[2]大约80%的女性有更年期症状,其中45%的女性发现症状令人痛苦[3,4]何rmone替代疗法(HRT)仍然是缓解更年期症状的最有效疗法[4-6]事实上,目前欧洲和美国更年期社会指南强烈建议使用HRT来缓解更年期和泌尿生殖系统症状,以及预防骨质流失[4,5,7-10]更年期症状多种多样,包括短暂,不方便和令人痛苦的身体和心理症状,如潮热,失眠和情绪变化,以及更严重的长期病症,如风险增加骨质疏松症引起的骨折来自众多研究的证据表明,HRT可以缓解血管舒缩症状,防止骨质疏松症和骨折[1,4- 9,11,12],提供心脏保护作用[13-18],保持认知功能[19]最终,导致绝经后妇女的生活质量得到改善[21]尽管有大量证据证明其有益,一些有症状的绝经后妇女选择不服用HRT,或者dis早期继续治疗妇女健康倡议(WHI)研究和心脏和雌激素/孕激素替代研究(HERS)结果的广泛媒体传播引起了许多女性对HRT的担忧和不确定性[22-30]来自这些大规模研究的数据的初步报告不支持先前在绝经后妇女的许多观察性研究中描述的HRT的心脏保护作用[13,14],而是表明心血管疾病的风险增加然而,最近发表的综合分析来自WHI和HERS试验的数据以及更奇妙的研究表明,HRT在年轻时具有心脏保护作用(不幸的是,自2002年WHI数据的初步报告以来,许多绝经后妇女认为HRT与更多风险和更少的益处相关联以前认为[26-34]引用的具体问题是更年期乳腺癌和心脏病的风险增加症状,许多女性将出血性紊乱与HRT作为一个重要问题生活方式问题也影响女性对HRT的态度,体重增加的潜力是一个重要问题担心体重增加经常被认为是许多绝经后妇女不愿意的原因采取或选择停止HRT [31,33-35]本文回顾了女性对WHI后HRT的态度,并考虑了他们选择不服用HRT的原因,重点是体重增加 进一步讨论了体重增加经常与绝经相关的原因,并探讨了含有新孕激素的连续联合HRT产品有助于维持绝经后妇女体重的可能性。激素替代治疗的认知欧洲和美国的研究说明女性对HRT的不同期望,取决于她们的社会经济和文化背景[26,31-34,36-38]被质疑的女性也表现出对他们在绝经期间可能经历的变化的理解上的差异他们对福利的了解HRT的风险也有很大差异所有地理群体中女性都不希望使用HRT或提前停止HRT治疗的一个原因是体重增加的可能性在欧洲绝经后妇女的电话调查中(n = 8012)和美国(n = 5002),担心乳腺癌和心血管疾病的风险增加疾病被列为停止HRT的原因[31,33],但体重增加也高得惊人,因为与治疗相关的不可接受的风险美国的另一项研究发现,由于担心体重增加,更多的女性停止了HRT。与开始治疗相关的每月出血数量比接受治疗时实际经历这些副作用的女性数量[39]对新的HRT使用者进行的回顾性WHI前研究发现,早期治疗停止在没有治疗的年轻女性中更常见产科医生/妇产科医生作为他们最初的HRT处方者[40]这一发现表明,相当多的女性不会获得额外的治疗长期益处因此,包括对HRT益处的完整解释的初步咨询可能会鼓励女性对她的治疗做出更明智的选择更年期体重增加一系列不同的因素可能会导致体重增加在女性的生命中此时经常获得的收益[41-43]基础代谢率的自然降低会减少卡路里的使用,导致体重增加[43]脂肪量通常会重新分布,导致腰部增加绝经期妇女的臀部比例[42,44,45]在许多情况下,这种增加的肥胖和脂肪分布的改变似乎是能量消耗减少和内源性雌激素减少的结果[46]一些临床研究表明体重增加和脂肪分布的变化可能是HRT治疗的雌激素相关效应[47-49],尽管其他人报告HRT对体重没有显着影响[50-52]因为体重增加的恐惧经常被引用为不服用HRT的原因是,自信HRT不会导致体重增加的女性更容易接受治疗激素替代疗法和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统(RAAS)起作用通过血管紧张素介导的醛固酮产生刺激调节体液,血清钠,钾和血压的关键作用[53,54](图1)醛固酮作用于肾脏以保存钠和水,并消除钾内源性和合成雌激素增加肝脏血管紧张素原(血管紧张素前体)的合成随之而来的RAAS刺激导致醛固酮的产生增加随后的钠和水潴留导致血浆容量增加,水潴留症状,如水肿和体重增加,在易感妇女中,血压升高在绝经前妇女中,雌激素诱导的RAAS刺激可被黄体酮抵消,黄体酮与盐皮质激素受体的醛固酮竞争,从而抵抗任何雌激素介导的作用并防止液体潴留[53, [图]图1肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统(DRSP,屈螺酮)口服治疗的示意图天然或合成的雌激素,如HRT,可以影响RAAS口服雌激素迅速被肠道吸收,然后首先通过肝脏高水平[55,56],过度刺激血管紧张素原,从而产生醛固酮。用于连续联合HRT的常规合成孕激素不表现出天然孕酮的抗盐皮质激素活性[53,54] 许多这些孕激素来自睾酮,它们的孕激素作用可归因于它们的雄激素特性和糖皮质激素作用,因此它们不能阻断醛固酮受体,因此无法抵抗雌激素诱导的醛固酮水平升高,从而导致体液潴留这是HRT相关体重增加的关​​键[54]屈螺酮:理想的孕激素合成孕激素主要用于联合连续HRT,以对抗雌激素介导的子宫内膜完整子宫内膜增生,理想的合成孕激素会具有与内源性黄体酮活性密切相似的特性,因此可能提供额外的益处来自17α-螺内酯的屈螺酮(DRSP)是一种新型合成孕激素,其活性比其他合成孕激素更接近天然黄体酮[54,57-59]实际上,DRSP是唯一的合成孕激素n具有显着的抗醛固酮特性(表I)[54,57-59]作为一种有效的醛固酮拮抗剂,DRSP作用于盐皮质激素受体以防止钠潴留,从而减少与HRT相关的雌激素相关水潴留DRSP也具有抗雄激素作用这可能会抵消雄激素对绝经后妇女毛发生长,脂质变化,胰岛素以及可能的身体成分的负面影响[54]与天然黄体酮一样,DRSP对糖皮质激素或雌激素受体无影响经前期综合症(PMS)的症状可以对生活质量有显着的负面影响,包括情绪波动,烦躁,水潴留和乳房触痛在患有经前焦虑症(PMDD)的女性中,症状的严重程度完全破坏了日常生活中的正常功能(例如,关系,工作)这些疾病的病因尚不清楚;然而,使用醛固酮拮抗剂螺内酯治疗可有效缓解这些症状并改善生活质量由于DRSP具有抗醛固酮活性,因此可能会改善这些影响生命质量的躯体症状。在一些研究中,DRSP和乙炔雌二醇(EE)作为口服避孕药已显示出对一般健康和PMS症状,特别是身体症状和健康相关生活质量改善的显着益处[60-62]含有DRSP 3的组合新的24/4方案中的mg和EE20μg(24种活性药丸+ 4种安慰剂药丸)已经证明在大型临床试验中可以缓解PMDD的情绪和身体症状[63,64]17β-雌二醇的HRT组合(E ^ sub 2 ^)1 mg加DRSP 2 mg(Angeliq(R); Bayer Schering Pharma AG,Berlin,Germany)也显示绝经后妇女的生活质量[65]此外,与通常相反认为HRT谨慎体重增加,E2 1 mg加DRSP 2 mg的临床研究表明,这种组合实际上可能有助于维持甚至略微降低体重[65] DRSP的独特药理学特征(图2)转化为额外的临床益处绝经后妇女[53,54,66]可能有助于提高HRT的接受率和依从性[65]表I屈螺酮与其他孕激素的比较[54,57-59]图2屈螺酮的醛固酮和抗醛固酮作用的药理学和临床效果[ 53,54“66](中枢神经系统,中枢神经系统; PARA,具有醛固酮受体拮抗作用的孕激素)屈螺酮:对体重的益处随着进一步研究的进行,E ^ sub 2 ^ / DRSP对体重的益处的证据正在增加标准化体重测量作为安全性的一部分在所有E ^ sub 2 ^ / DRSP试验中进行评估 - 对这些数据的分析表明,DRSP的独特药理学特征转化为体重维持方面的临床益处,如下文所述,来自E2 1 mg的两项安慰剂对照研究的数据/ DRSP 2毫克绝经后子宫完整的妇女合并估计体重变化与安慰剂相比长达12个月这两个试验被选择用于汇集,因为它们是唯一的长期(至少12个月)安慰剂对照研究用E ^ sub 2 ^ / DRSP进行;两项试验都使用相同的体重测量标准 第一项研究是一项双盲,安慰剂对照,为期2年的试验,招募了240名绝经后妇女,子宫完整,年龄45-65岁[67]。该研究旨在调查不同剂量DRSP治疗的效果。结合E ^ sub 2 ^ 1 mg骨骼参数通过在整个研究中使用相同的平衡来衡量体重测量:患者脱鞋并且仅允许穿着轻便的室内服装第二次试验是1年,双盲,安慰剂对照,平行组研究评估E ^ sub 2 ^ / DRSP对皮肤病学参数的影响(拜耳先灵医药股份有限公司,存档数据)共有94名绝经后子宫完整的女性入组,共93名女性(平均年龄581岁)评估超过13个28天周期在整个研究中,E ^ sub 2 ^ / DRSP(n = 47)和安慰剂组(n = 46)的治疗依从性很高访问;再次,整个过程中使用了相同的平衡,患者只穿着没有鞋子的轻便室内服装。汇总的数据显示,在接受E ^ sub 2 ^ / DRSP治疗的女性中,6个月和12个月的体重减轻约为-15 kg。安慰剂(p)对绝经后妇女的1年,多中心,双盲,随机,平行组研究也观察到对体重的有益作用,以确定E的13个28天周期的影响。 sub 2 ^ / DRSP与E ^ sub 2 ^单一疗法相比[65]共有1147名绝经后子宫完整的女性参与了研究,其中1142名被评估基线的平均体重在所有治疗组中均具有可比性。治疗期间,接受E ^ sub 2 ^ 1 mg的妇女联合DRSP 2 mg注册恒定体重或体重减轻,而接受E ^ sub 2 ^ 1 mg单药治疗的患者体重增加(图3; p表II)估计身体的变化体重:雌二醇/屈螺酮与安慰剂(kg)在333名女性中一项随机,双盲,安慰剂对照试验研究了E ^ sub 2 ^ / DRSP组合对体脂含量和分布的影响[68] ]共有240名健康的绝经后妇女(53-65岁)被随机分配到安慰剂或E2加DRSP 2年。主要结果指标是中枢(CFM)和外周脂肪量(PFM)的变化身体的地形分布使用CFM / PFM比率测量脂肪。接受E ^ sub 2 ^ 1 mg / DRSP 2 mg的女性在第6个月(-037 kg)显示CFM从基线降低,24个(-056 kg)PFM在6个月时降低(-033千克)但在24个月时增加(+026千克)在第24个月,CFM / PFM比率显着低于基线(-0047千克; p DRSP与作为口服避孕药的EE组合也显示出对体重的益处在欧洲进行的大型,多中心,开放标签随机试验比较了单相口服避孕药EE30μ的功效,周期控制和耐受性。 g / DRSP 3mg(Yasmin(R); Bayer Schering Pharma AG),含有EE30μg加去氧孕烯(DSG)150μg的口服避孕药(Marvelon(R); Organon,The Netherlands)[69 ]总体而言,887名女性被随机分配接受治疗超过26个周期进行3- mondi随访在早上,早餐前在家中进行体重测量,每次使用相同的量表在研究期间检查体重服用药物第一天的每个周期,然后每周一次,总是在一周的同一天,包括无片剂的间隔。对于随访的前35天,在同一天检查体重,每周一次3绝经后妇女的体重变化:雌二醇(E ^ sub 2 ^)1 mg / drospirenone(DRSP)2 mg(n = 227)与E ^ sub 2 ^(n = 226)相比改编自[65]经Lippincott Williams&Wilkins许可显示体重之间存在显着差异整个研究中的两个治疗组在EE / DRSP组中,除了第25和26周期外,整个研究中每个周期的平均体重保持在基线以下(范围-022到-068 kg),而在EE / DSG组中在整个研究中,平均体重高于基线(范围+002至+089 kg),除了第1-5周期(范围-001至-015 kg)治疗组之间的差异在1-13周期内显着(p = 00001) )和14-26(p = 00009) 在随访期间,两个治疗组的平均体重均高于基线[69]尽管EE / DRSP组总体上有所下降,EE / DSG组有所增加,但两组中的大多数女性均有所增加。保持稳定的体重(在基线2公斤范围内)然而,治疗组之间增加或减少超过2公斤的女性人数确实不同,EE / DRSP队列中的女性人数减少> 2公斤且女性更多EE / DSG队列增加> 2 kg [69]这些研究结果表明,整体EE / DRSP组合对体重有良好的影响,并且与另外一项比较这两种口服避孕药超过13个周期的大规模研究一致[70]讨论HRT仍然是绝经期间血管舒缩症状管理最有效的治疗方法之一[4-6]在女性决定抗HRT的原因中,对体重增加的恐惧仍然是最常被引用的[31,33-35]符合HRT是res受到HRT认知和期望影响的复杂过程,以及开始治疗时预防骨质疏松症和心血管疾病的态度因此,医生在处方HRT时需要解决有关HRT治疗的知识和期望需要通过改善教育和更好的治疗方案来提高HRT依从性通过帮助维持或略微减轻体重,E2 / DRSP可以克服许多女性使用常规HRT产品的最佳治疗的主要障碍之一绝经后妇女的研究表明,diat E2 / DRSP是一种有效的HRT方案,不仅可以快速有效地缓解血管舒缩症状[71]并且可以预防绝经后骨质疏松症[67],而且还有益于体重维持和降血压作用的高血压更年期妇女未与其他HRT选项一起显示[7 2-74]这些额外的有益效果是由于DRSP的抗醛固酮拮抗活性,DRSP是唯一表现出这些特性的合成孕激素[53,54,57-59,66]参考文献1更年期实践:临床医师指南[互联网]克利夫兰( OH):北美更年期协会;日期未知[引用2007年6月7日]提供:http:// wwwmenopaus org / edumaterials / clinicaliansguide / clinicaliansguidetochtm 2 Hill K更年期人口统计Maturitas 1996; 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